2020年10月15日，新葡萄8883官网AMG李力课题组和武汉大学生命科学学院吴旻课题组在国际著名期刊Hepatology杂志上发表了题为Deficiency of histone methyltransferase SETD2 in liver leads to abnormal lipid metabolism and hepatocarcinoma的研究工作，证实了SETD2缺失促进肝癌（HCC）发生，并阐明了SETD2在肝癌中调节胆固醇稳态和c-Jun/AP1信号转导的作用机制。

      肝癌是世界常见恶性肿瘤,在亚洲尤其是我国发病率极高。肝脏在体内胆固醇代谢平衡中发挥极重要作用。肝癌的发生发展是一个非常复杂的生物学过程，受到机体的系统性调控。肝癌使肝脏代谢功能受到极大的损伤，导致包括胆固醇代谢在内的许多代谢过程出现病理性变化。然而，胆固醇代谢变化的调控机理在肝癌发生发展中的作用还不清楚。

组蛋白甲基转移酶SETD2（SET domain-containing protein 2）催化的H3K36me3是从酵母到哺乳动物最保守的表观遗传标记之一。SETD2在多种癌症中经常发生突变。李力副研究员在2014年建立了Setd2条件性基因敲除小鼠模型并在生殖、发育和癌症等领域展开广泛的功能研究（Zuo et al, J Bio Chem, 2018；Wang et al, PLoS Biol, 2018；Xu et al, Nat Genet, 2019；Ji et al,Nat Commun,2019；Niu et al,Gut,2020）。合作组由此展开进一步研究，利用肝脏特异性Setd2缺失模型，发现Setd2缺乏足以引发自发性肝癌。同时，Setd2缺失显著增加了DEN诱导的HCC模型的肿瘤数量和肿瘤大小。

进一步研究表明，Setd2不仅通过调节DNA损伤反应抑制HCC，而且通过调节肝脏脂质代谢来抑制HCC。Setd2缺乏可下调H3K36me3胆固醇外流基因的富集和表达，引起脂质积聚。高脂饮食促进Setd2基因缺陷小鼠脂质积累，促进肝癌的发生。ChIP-Seq分析显示，Setd2缺失可诱导肝脏c-Jun/AP-1激活，这是由脂质累积引起的。c-Jun作为HCC的癌基因，通过抑制Setd2缺陷细胞中的p53发挥作用。本研究首次揭示了Setd2在肝癌中的作用，揭示了其调节胆固醇稳态和c-Jun/AP1信号转导的机制，深入了对其病理机制的认识，为肝癌靶向治疗提供了新的理论依据。

      武汉大学李雪晶为该论文的第一作者；吴旻教授和李力副研究员为该论文的共同通讯作者。该研究课题得到了国家科技部，国家自然科学基金委和上海市科委的资助。

      原文链接： https://doi.org/10.1002/hep.31594